המנגנונים הביולוגיים של רדיואקסיטיזציה של ננו-חלקיקים

- Apr 27, 2017-

בשנים האחרונות, חלה התעניינות גוברת nanomedicine, תחום בינתחומי אשר שואפת להשתמש ננו שונים כדי להתמודד עם מגוון רחב של יישומים ביו רפואיים ומחלות רפואיות.

יישום אחד כזה הוא ייצור של radiosensitizers לטיפולים בסרטן, עם חלקיקי זהב (GNPs) המוביל את הדרך. עם זאת, עם גוף האדם להיות מורכב כמו שזה, GNP radiosensitizers לא ממש לפגוע בגבהים שהיו בתחילה הצפוי, ועדיין לא להגיע למרפאה. זאת למרות הבטחות פרה - קליניות מבטיחות במבחנה ובבדיקות vivo .

צוות חוקרים אירלנד פרסם מאמר סקירה לתוך המנגנונים הביולוגיים הבסיסיים של רדיואקטיביזציה של ה- GNP וכיצד ניתן לפרק את המחסומים לניסויים הקליניים.

קרינה היא צורה שכיחה של טיפול בסרטן, אך רמות הרעילות הקשורות לטיפולים מגבילות את המינון. יש כבר הרבה מחקר כדי לרגיש את הרקמה הסרטנית לקרינה, תוך השארת תאים בריאים שמסביב לבד.

דרך אחת כזו היא באמצעות יחסים טיפוליים שמציג חומר בעל מספר אטומי גבוה לתאי המטרה. עם מספר מסה גבוהה, מקדם פוטו אלקטרון חזק ומקדם אנרגיה המונית גבוהה, זהב הוא מועמד מבטיח מאוד עבור גישות מיקוד מכני כזה.


תגובה של מתח ומנגנוני מתח חמצוני


בעוד אינרטי, זהב נחשב בעל משטח פעיל אשר ניתן להשתמש כדי לקדם ולהגדיל את היעילות הקטליטית של תגובה, אשר יכול להוביל לעלייה בתגובה של מנגנוני מתח (ROS). ההשפעה גדולה יותר חלקיקים עם קוטר פחות מ 5 ננומטר כמו חלקיקים בקנה מידה זה להציג שטח שטח גדול יותר ל-נפח.

עם זאת, כמה מנגנונים אלה הם האמינו להיות אחראי על ההשפעות cytotoxicity כי שיטות רדיוסנסיטיזציה GNP יכול להציג. אינטראקציה בין פני השטח של חלקיקים ומולקולות חמצן מקל על העברת אלקטרונים התורם למינים חמצן ומייצר רדיקלים superoxide. זה יכול להוביל לייצור ROS באמצעות הסלמה.

חימצון אחר יכול גם לתרום cytotoxicity על ידי גרימת נזק DNA ו חלבונים ממברנה התא בתא. ישנן סיבות רבות להגדלת הלחץ החמצוני, אך הנפוצים ביותר הם נוכחות של קבוצות שחזורים בציפוי, מזהמים משיטת הייצור וחמצון- inducing נכסים מן חלקיקים.

תא מחזור אפקטים

ההשפעות הרגישות והביולוגיות של החשיפה לקרינה תלויים בשלב מחזור התא. GNPs יכול לשפר את רדיוסנסיטיזציה באמצעות הפרעה מחזור התא ולגרום אפופטוזיס (מוות התא). בתגובה לקרינה, תאים מגיבים למחסומים מסוימים ומתקנים את הפגמים הגנומיים שלהם ומונעים מוות של תאים. GNPs, שלא כמו מתכות אחרות, הוכחו שינויים רבים התא מנגנוני הפצה מחזור, ולא רק באמצעות מעכב מחזור התא המושרה.

GNPs נמצאו כדי לקדם שלב מסוים, המכונה בשלב G2 / M, כדי להאיץ את המעצר מחזור התא בתאים סרטניים (DU-145) ולהקטין את הביטוי של חלבונים הגידול נמצא בתאים אלה.

Thiolated- GNPs שימשו גלאי יעיל של תאים סרטניים. החלקיקים המצופים מעוררים תגובה בשלבי G2 / M של תאי הגידול וגורמים לאפופטוזיס. בסופו של דבר, זה נמצא כדי לתת עלייה ברגישות זיהוי תחת חשיפה רנטגן. גרעיני תמ"ג גרעיניים בלבד יכולים גם לשבש את מעבר תאי הגידול ואת אוכלוסיותיהם, לגרום לאפופטוזיס בתאים סרטניים.

גורמי הנהיגה העיקריים כדי לקבל תגובות שונות בתאים באמצעות מנגנונים אלה מוגדרים על ידי בחירה של ציפוי וגודל של חלקיקים. עם זאת, ריכוזים שונים, ציפויים, חומרים שורות תאים מקשים לקבוע את מנגנון הפעולה בפועל לשחק במהלך תהליכים אלה. זה ידוע כי נוכחות של GNPs גורם שינויים בקינטיקה התא עקב הצטברות של שלבי G2 / M. G2 / M ידוע להיות radiosensitive ביותר, כך הצטברות כאלה להוביל לעלייה הכוללת radiosensitization.

נזק ותיקון DNA

GNOS-Induced radiosensitization יכול לספק מנגנון חלופי באמצעות נזק ותיקון DNA. הקרינה עצמה גורמת הפסקה כפולה גדיל בדנ"א ואת התיקון הבא שלהם הוא חיוני כדי לשמור על חיי התא. מכיוון שדנ"א חיוני כל כך לחלוקת תאים, הוא גם הופך אותו למטרה טיפולית מרכזית בסיוע לעצור את הכפל של תאים סרטניים.

נזק ל- DNA באמצעות רדיוסנסיטיזציה המושרה על ידי ה- GNP מתרחש בשני שלבים - נזק מוקדם ומאוחר. נזק מוקדם לדנ"א, כלומר שעה לאחר החשיפה לקרינה, נובע מהנוכחות של התל"ג באזור הקרניולוגי בזמן ההקרנה. והואיל, נזק DNA מאוחר, כלומר לאחר הקרנה שלאחר 24 שעות, מתרחשת באמצעות תהליכים עקיפים אחרים כגון ייצור רדיקלי.

באמצעות מאמצי מחקר שונים, זה הוכח כי התל"ג יכול להשפיע על מנגנון התיקון של התא ולגרום נזק שיורי. עם זאת, הוא חשב כי לא כל התהליכים GNP בצע את אותו מנגנון ועשויים לגרום קינטיקה תיקון נפרד בקווים תאים שונים.

התוצר הלאומי הגולמי יכול לקדם את שיפור המינון ולהגדיל הפסקות גדיל כפולות בדנ"א באמצעות גישות רדיוסנסיטיזציה, אך העדר עקביות בקווי תאים, מקורות קרינה ואנרגיות, תנאי טיפול ותכונות ננו-חלקיקים עשויים להוביל לתוצאות משתנות, דבר שקשה לחוקרים כדי להסיק מסקנה כוללת לגבי מנגנונים אלה. בעתיד, ההבנה כיצד הפרמטרים השונים יכולה להשפיע על הנזק ותיקון הדנ"א עשויה לשפוך אור על האופן שבו התל"ג מפעיל נזק לדנ"א ותיקון תיקון בתאים סרטניים.

ההשפעות של bystander של רדיוסנסיטיזציה GNP

מלבד ההשפעות הקרינה הישירה, תקשורת בין תאים חשוב מאוד לאחר חשיפה לקרינה. גם אם התאים לא הושפעו ישירות על ידי קרינה, אם הם מתקשרים עם תאים חשופים בקרבת מקום ואז הם יכולים לקבל אותות אשר גורמים להם לפעול כאילו הם היו חשופים לקרינה ישירה חשיפה. תופעה זו ידועה בשם אפקט העוקב, ויכולה להתרחש בסוגי תאים שונים.

האותות המעורבים בתהליכים העומדים מן הצד יכולים לגרום לשינוי בביטוי הגנים, נזק לדנ"א וכרומוזומים, לשינויים בתרבית תאים, אפופטוזיס או שינויים בתהליך התרגום בתאים לא מוקרנים.

ישנם סוגים רבים של מולקולות איתות המעורבים בתהליכים אלה המשתחררים לסביבה המקיפה ומגיעים לתאי העוברים דרך דיפוזיה פסיבית, המחייבת קולטנים או מגע ישיר לתא.

Exosomes (שלפוחית) נושאת microRNA (מירנה) הם האמינו להיות זרז מתווך אותות תאיים בין תאים סרטניים ותאים עובר אורח. MicroRNAs יכול להיות למעלה או למטה- regulating לאחר חשיפה לקרינה, עם כמה זנים מתרבים לאחר מינון קרינה אשר משפר את התפשטות והתנגדות של תאים סרטניים על ידי מיקוד קולטני המוות.

GNPs, לצד NPs מתכת אחרים, נמצאו להפריע את המסלולים תאיים הקשורים איתות תא, גם כאשר אין קרינה. הנוכחות של GNPs יכול להוביל סדרה של תגובות בהתאם לגודל שלהם, צורה וציפוי. ההבנה של מסלולי איתות מושפעים היא שיקול עתידי, אך עלולה להוביל להבנה טובה יותר של עוברי אורח ורדיוסנסיטיזציה.

רעילות התל"ג

כמו בכל צורה של טיפול תרפויטי, רעילות, וחשוב יותר cytotoxicity, הוא גורם מפתח שיכול להשפיע על הצלחת הטיפול. כרגע יש רמה של אי וודאות סביב רמת התל"ג של רעילות. זהב גורפת הוא בטוח מאוד, אבל מסוימים GNPs functionalized הציגו רמות שמיש של cytotoxicity.

גודל, ריכוז, סוג התא וזמן הטיפול הם הפרמטרים הבסיסיים שהחוקרים רואים כאשר בוחנים את cytotoxicity של התל"ג. גודל הוא גורם חשוב, כמו חלקיקים קטנים מאוד יכול להיות רעיל מאוד, ואילו חלקיקים גדולים יחסית לא רעיל. ריכוז גבוה של GNPs מצאו לגרום לירידה בכדאיות התא, אבל ריכוזים נמוכים לא נראה שיש השפעה.

כמה חוקרים יש למדוד את ספיגה ו לוקליזציה של חלקיקים בתא על ידי מיקרוסקופ אלקטרונים הילוכים (TEM). שיטות אלה הובילו את החוקרים למסקנה כי חלקיקים אינם רעילים מטבעם לתאים אנושיים. עם זאת, צוין גם כי שינוי פוטנציאלי של חלקיקים על ידי הסביבה שלהם הוא גורם חשוב, שכן זה עלול לגרום שינויים משמעותיים שיכולים לשנות את הישימות שלהם עבור יישומים קליניים.

דרך פוטנציאלית לבדוק את הרעילות ואת הכדאיות הקלינית של התל"ג בעתיד היא על ידי שינוי של הטכנולוגיה הקיימת. חוקרים פיתחו assay vivo מהיר ויעיל המכונה "ToxTracker". נכון לעכשיו הוא היה לזהות נזק DNA שנגרם על ידי אינטראקציה ישירה DNA, מתח חמצוני ו מתח סלולרי כללי מתחמוצת מתכת אחרים וחלקיקים מבוססי כסף. זה יכול להיות מותאם בעתיד לכלול GNPs ולעזור להבהיר לא רק חלק מהמנגנונים הבסיסיים, אלא גם תכונות ציטוטוקסיות שלהם.



זוג:איך לעשות כסף אצטט? הבא:סינתזה של חלקיקי זהב